中新網(wǎng)山東新聞3月6日電 近日，山東大學(xué)孫金鵬教授、肖鵬教授與德國萊比錫大學(xué)Ines Liebscher教授合作，在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表題為The therapeutic potential of orphan adhesion G-protein-coupled receptors的重磅綜述。這一綜述的發(fā)表標(biāo)志著aGPCR已從“功能不明的孤兒受體”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皺C制清晰、靶點明確、策略可行”的重要治療領(lǐng)域。隨著多類候選藥物的持續(xù)推進(jìn)，有望為神經(jīng)發(fā)育畸形、自身免疫病、癌癥等多種難治性疾病提供全新治療方案。

　　該綜述系統(tǒng)總結(jié)了三位研究者在黏附類G蛋白偶聯(lián)受體領(lǐng)域的多項原創(chuàng)性成果，其中包括揭示拴系柄激活機制、力感受與激活機制、類固醇激素激活機制，鑒定出多種黏附類受體為類固醇激素的膜受體，如糖皮質(zhì)激素受體GPR97、孕酮受體GPR126、青春激素DHEA受體GPR64、孕烯醇酮受體GPR56、雄激素受體GPR133以及平衡覺膜受體LPHN2。團(tuán)隊還闡明了黏附類受體在腫瘤、平衡系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)與腎臟系統(tǒng)中的生理與病理功能

　　文章系統(tǒng)闡述了33種人類黏附類G蛋白偶聯(lián)受體的四種核心激活機制，分析了受體突變及表達(dá)異常與多種疾病的關(guān)聯(lián)，總結(jié)了相關(guān)動物模型的表型特征與內(nèi)源性配體譜，并梳理了靶向黏附類G蛋白偶聯(lián)受體的抗體、納米抗體、合成肽配體及小分子化合物等候選藥物的研發(fā)進(jìn)展與應(yīng)用前景，為靶向該類受體的藥物開發(fā)提供了多維度的理論闡述、系統(tǒng)分析與方向指引。

　　黏附類G蛋白偶聯(lián)受體(aGPCR)是GPCR家族重要分支，作為關(guān)鍵分子開關(guān)，參與內(nèi)分泌、腦發(fā)育、機械感知、血管生成、炎癥等諸多生物體重要生理過程。同時其與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，臨床數(shù)據(jù)顯示，aGPCRs的突變、表達(dá)異常與33種人類疾病直接相關(guān)，其中7種單基因疾病明確由特定aGPCR基因突變導(dǎo)致。此外，aGPCR還與癌癥、抑郁癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其獨特的生理功能與疾病關(guān)聯(lián)性使其成為極具潛力的藥物研發(fā)靶點。

　　aGPCR擁有區(qū)別于傳統(tǒng)受體的獨特結(jié)構(gòu)與激活機制：核心含七次跨膜結(jié)構(gòu)域、大型胞外N端及胞內(nèi)C端，標(biāo)志性GAIN結(jié)構(gòu)域可經(jīng)GPS位點將其裂解為NTF和CTF片段。這類受體配體種類豐富，能感知小分子、胞外基質(zhì)蛋白、機械力等，通過順式和反式信號傳導(dǎo)實現(xiàn)多樣化激活，順式由7TMD結(jié)合配體或N端感知信號觸發(fā)，反式靠N端脫落或7TMD形成復(fù)合物調(diào)控。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式多樣，可與多種G蛋白偶聯(lián)，還能招募β-arrestin、ELMO1、DVL等適配蛋白，形成受體特異性和環(huán)境依賴性的信號網(wǎng)絡(luò)。

　　內(nèi)源性配體的系統(tǒng)鑒定是aGPCR藥物研發(fā)的關(guān)鍵突破。該綜述明確其配體涵蓋四大類：類固醇激素(如皮質(zhì)醇、DHEA)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如膠原IV、層粘連蛋白-211)、膜蛋白配體(如CD55、整合素)及多肽片段(如Stachel序列、TCAP-1)。例如17α-羥基孕烯醇酮激活A(yù)DGRG1/GPR56保護(hù)肝臟，孕酮通過 ADGRG6/GPR126促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展，CD55與ADGRE5/CD97相互作用調(diào)控多發(fā)性硬化炎癥，這些為靶向藥物設(shè)計提供了直接分子模板。

　　在靶向黏附類受體治療策略方面，此綜述重點梳理了當(dāng)前三類核心靶向方案的進(jìn)展：抗體與納米抗體憑借高特異性識別aGPCR的N端結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用，如納米抗體Nb23-bi可增強DHEA對ADGRG2的激活效應(yīng)，在DHEA誘導(dǎo)的睪丸炎模型中展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗炎效果；基于Stachel序列的合成肽配體通過模擬內(nèi)源性激動劑可有效激活受體下游信號，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的VPM-p15肽段對ADGRG2的激活效能提升超100倍；小分子化合物如合成雄激素受體GPR133激動劑AP503，可有效增加肌肉和骨骼力量，并消除了核受體AR導(dǎo)致的前列腺癌，心血管和脫發(fā)等副作用，有助于廢用性肌肉萎縮等相關(guān)疾病的防治。

　　孫金鵬教授團(tuán)隊長期從事黏附類G蛋白偶聯(lián)受體的相關(guān)研究，揭示了黏附類受體(aGPCRs)是識別類固醇激素的GPCR亞家族(糖皮質(zhì)激素膜受體，Nature2021,青春激素DHEA膜受體Nat Chem Biol2022，孕酮膜受體PNAS2022，孕烯醇酮膜受體Cell Metab.2024，雄激素膜受體Cell.2025)；闡釋了黏附類受體對力的感知機制并發(fā)展了多肽激動劑和拮抗劑(Nature2022a，Nature2022b， Mol Cell2024)，發(fā)展了靶向黏附類受體的第一個別構(gòu)納米抗體Nb23-bi(Nat Chem Biol.2025)；發(fā)現(xiàn)了聽覺平衡感知受體LPHN2，開辟聽覺平衡研究新領(lǐng)域(Cell Res.2025，Cell Rep.2025)。孫金鵬還闡明了粘附類受體VLGR1在聽覺中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能(J Biol Chem.2014；Advanced Science,2023)，GPR64在生殖中的功能(Elife2018)，以及GPR124在腎臟足細(xì)胞衰老過程中的重要作用(Kidney International2025)。并受邀于2024年在墨西哥召開的黏附類受體大會并作整個大會的特邀報告(Plenary talk)。(完)